组成生物学的狂欢与迷路
2023-05-30 

近两年,在生物制药的隆冬期中,有一个赛道却成为国内外出资人、工业界追逐的大热范畴。

出资人们把这个数据挂在嘴上:“依据Synbiobeta数据,2021年全球组成生物学范畴取得融资总额约180亿美元,相当于曩昔12年的总和。

是的,没有谁会简单回绝一座金矿的引诱。组成生物学这一门新式交叉学科带来巨大幻想空间被无限扩大,直接刻画了从出资到工业,乃至研讨界的一场狂欢。

所以——高校中微生物发酵研讨的教授们,多年默默无闻,现在在本钱的喜爱下,成为西装革履的创业家;由于与组成生物学有相关,微生物工程这一冷门学科的毕业生,一时之间成为香饽饽;为了习惯新一代生物技能的开展,从上一年开端,各大高校开端调整人才培养方向和专业设置,连续开设组成生物学相关专业。

作为立异高地的上海市更是放话,将要点瞄准生物医药、先进资料和动力环保、消费品三大范畴,“打造一个世界级组成生物学立异工业集群。”

与组成生物不相干的公司连夜改名字、蹭热度,组成生物学公司这几个字一出,估值就翻一倍。一度有本钱叹气那些在“蹭上了概念”的公司,自己底子买不起。而在三四年前,这些企业的商业方案书上赫然写的是“化工公司、质料药公司、微生物公司”。现在,通通都声称是巨大上的组成生物公司。

就连酱油和味精公司都要赶个时尚、横插一脚,称自己是也参与组成生物的大军。“有一天茅台说它是组成公司,我都信。”一位创始人戏谑道。

食物界、日化界的实干家们钻出工厂车间,挤进医药工作大会,只为了打听组成生物学的最新动态,企图寻觅商机。1500余人参与的组成生物学大会,到了散场,都还有800多人忙于交际、迟迟未走——这在本年其他的医药分论坛里是很难碰到的局面。

一家质料药企高管频频被约请参与券商安排的战略会,两天下来,有200多家出资组织调研他地点公司组成生物方面的开展。

东西型、渠道型和产品型公司相继呈现。但常常被出资人问到三个要害问题,“你要做什么产品,做出来有没有商场?你用什么底盘细胞去做,预备怎样完结这个进程?在试验室里做出来之后,产品能不能批量化出产?”那些本来势在必得的创业者们简直很少能心中有数、对答如流。

在本钱一轮又一轮的狂轰乱炸下,企业的估值不断被推高,过高的估值透支了未来5~10年的开展空间。一位出资人坦言,“有些公司挂着组成生物学的名头,但产品仍旧停留在PPT阶段。”那些真实走到工业化那一步的企业,不得不直面人才缺少、技能缺点、产品出售的重重实践困难。

“组成生物学或许便是一张皮罢了。”一些工作人士总算清醒认识到,而在这张皮之下,工业自身特点并没有发生改动。

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教授身价狂飙、走出高校

在扛起国内“组成生物学”*面大旗时,估值几十亿的蓝晶微生物创始人张浩千在揭露采访中却称,自己都不清楚公司能走到哪一步,未来的工业化途径会是怎样。而日后国内上市的组成生物公司凯赛生物、华恒生物,一个在出产新资料,一个在出产饲料。

此前,本钱关于组成生物学知之甚少,国内真实相关的公司也寥寥无几。虽然微生物发酵是组成生物学下流一个重要范畴。但它不受医药工作待见不说,乃至被许多人以为“做发酵,不就酿个酒吗。”

可是不起眼的酿酒,的确与“巨大上”的组成生物学有所交集。*个使用组成生物学技能制造出“人工单细胞生物”的科学家克雷格文特尔形象地把组成生物学比作,“像拼装电路相同拼装生命”。组成生物学的概念在开展进程不断被扩大化,能够浅显理解为把细胞作为一个工厂,导入人工修改过的基因片段,然后出产出特定物质。比方使用大肠杆菌出产大宗化工资料,使用酵母菌出产青蒿酸和稀有人参皂苷等等。

这座“细胞工厂”相较于化学组成办法而言,占地小、能耗低、产量大。一旦技能老练,它能够推翻化工、动力、资料、医药等多个工作。但怎样找到这样的底盘细胞,又怎样加快细胞出产功率,是卡住组成生物学从试验室走向商业化的瓶颈。

假如没有几家头部公司的上市和“万物皆可组成”的故事招引了本钱的视野,即便组成生物学在美国有长达10年的工作沉积,其开展也仅仅波澜不惊、平铺直叙。2020年开端,组成生物学才迎来出资热。到了2021年,美国更是迎来了组成生物学出资有史以来*的一年——依据Synbiobeta数据,全球组成生物学范畴取得融资总额约180亿美元,相当于曩昔12年的总和。

这一股热潮敏捷传至国内。

2019年,一些出资组织开端在国内寻觅相关标的。但*投组成生物学的基金并非严厉医疗、医药基金。工作闻名出资人柳丹回想,“其时咱们都想投医疗,但立异药壁垒太高。组成生物学具有出产消费品和化工产品的特点,比较简单看懂,估值又在低位,是比较好早进入的一个赛道。”

不少投过立异药的出资人一开端却不看好组成生物学。一位医药出资人直言,“组成生物学使用端简直都是走量化的质料、化工、食物,这些大宗产品总是在搞规划、拼本钱。而医药出资人看中的是毛利,不是价格。”

医药基金进场组成生物学时,这些企业估值早已“高不可攀”。风口下,一些A轮、B轮公司创始人成为了本钱的座上客,他们关于融资决心满满、势在必得,一位出资人称,“一般想融5000万到一个亿,而且以为自己至少值五六个亿。”

为了让公司更受本钱喜爱,许多创始人把质料用处往医药范畴去靠。上述出资人称,“一旦靠上质料药,估值能从个位数涨到20多倍。公司仍旧是那个公司,产品仍旧是那些产品,但性质和估值就天壤之别了。”

一开端,某位出资人回想自己的出资战略是挑“好单品”。他发现*的一个大单品,也是工作公认的爆款——PHA(一种塑料)。它能够使用到日子方方面面,商场空间在50亿以上。但他看中的那家公司估值被炒到60亿元,这家公司在他心里只值四分之一,“从出资的视角来看,咱们无法去投。”

已然找不到其他大爆品,他转而投团队。

微生物或发酵工程是与组成生物学最为相关的专业,这一学科的高校教授在风口降临之前是不被重视的。授课之余,他们要么去开化工厂、牛奶厂,要么兼任这些工厂的参谋。在江苏滨海一带,一些教授办的化工厂每年均匀营收都能过亿,但在当地仍是打不出名望。“咱们都觉得你便是做微生物发酵的,技能含量比较低,哪怕有一两亿的营收,当地政府也不太重视。”

投团队的战略,导致了一批教授走出高校,兴办渠道型、东西型组成生物公司——不再是技能含量低的牛奶、化工厂。这些公司的特征在于虽然没有大爆品傍身,但都手握多个技能产品。“一个产品做到10亿、20亿的商场空间,三四个产品累积起来,商场仍旧可观。”

教授下海创业给本来不温不火的商场带来了不少冲击。

早在2019年,从事基因修改的一位科研人员出来创业,其时想用生物组成办法出产一种化学组成难以出产的糖类。在其时,市面上底子不存在任何教授型公司。

到了2021年,他显着感觉,教授身价被本钱炒得太高了,“行情被炒起来后,人人都想出来创业,人人都觉得自己很牛。这些教授又特别简单拿到融资,这就致使最早一批的从业者面临巨大应战。”

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传统质料药企的AB面:拥抱与保存

在医药工作,终年挣扎在毛利之中质料药企降本增效动力最强,也最为重视组成生物学动态。这与立异药、仿制药公司天壤之别——它们的药品赢利空间满足掩盖质料本钱,药企会把要点放在研制或出售上。

微生物发酵是医药工作的基础科学,一些质料药中心体公司早就树立完好全流程生物发酵工艺系统。几十年来,出产线的工人日夜与细菌打交道,摸清了它们的脾气,关于发酵的温度、湿度操控了然于心。这也是为何组成生物学爆火后,一些有生物发酵产能的质料药企能去争夺化工、食物等范畴的商场份额。

但面临行将到来的商场新格式,总有首先迎候改动的先行者,也有坚守阵地不肯改动的保存者,但更多的是声称以不变应万变的张望者。

勇于冒险的质料药公司的思想逻辑是:原有商场格式已定,成绩增加到了天花板。假如不向化工、食物等新范畴进军,很难打破原有营收格式。拥抱组成生物学,无异于革自己的命,可是一场增量革新。

川宁生物便是如此。它是“输液大王”科伦为了推动非输液类产品开展,而建立的一家出产抗生素中心体的质料药公司。阅历了几轮价格战后,虽然它拿到了工作话语权,但抗生素质料药供需联系已挨近平衡,再彼此压价,只会同归于尽。

在新赛道寻觅盈余增加点时,川宁生物看中了红没药醇、麦角硫因、五羟色氨酸这些国内商场相对空白但产品毛利高的高端化妆品质料、保健品质料产品。这些高端质料商场技能长时刻被国外公司所掌控,由于价格昂扬,国内品牌一般增加不起。但假如经过大规划出产下降它的本钱,国内品牌用上之后,其产品竞争力进步,新的增量商场大门就会被翻开。

川宁生物继续选用生物发酵技能进行出产——这一技能在曩昔十几年时刻里娴熟使用于抗生素中心体出产上。正由于这样的挑选,让川宁生物命运地撞上了组成生物学的风口。

2020年,川宁生物敏捷建立上海研讨院。研制方向正是怎样使用组成生物学技能来出产保健品质料、高端化妆品质料、生物农药及其他品类的医药中心体等。再者,是怎样构建新菌种,让原有的抗生素中心体质料出产本钱下降。

在没有组成生物学技能之前,改造菌种的办法是继续给菌种“喂吃的”,让它不断繁殖,从繁殖的子子孙孙里挑一个身强体壮的菌株出来。组成生物学相当于直接给菌种做了一个手术,改动菌种的工艺途径和代谢途径,让它变得更活泼和旺盛。

这样的技能一旦老练,天然会使原有工作格式发生洗牌。柳丹以为,质料药工作不会因而涌入太多新入局者,但中心的格式会发生改动。排名靠后的企业假如使用组成生物学技能一会儿把出产本钱下降,乃至低于排名靠前的龙头企业,他们就能蚕食掉龙头企业的商场份额。

也有传统质料药企并不认可这一技能。工作打出了“万物皆可组成”的标语,现在实践却是,这一技能并不是对一切质料药或中心体都能发挥好的规划作用。前期根据组成生物学的产品在本钱上是否能打败传统化学组成工艺,暂时是一个问号。

而那些龙头质料药企之所以成为佼佼者,得益于价格战之后,经过规划效应下降了出产本钱。假如这个时分转而选用生物组成,要建大罐子,要去育种,还要在研制上投入——这是至少上千万的投入。在技能不可老练、初期功率低的情况下,企业前期本钱投入是否合算,又是一个问号。

一位供应链工作人士泄漏,本年开端,有三四家企业想用组成生物学技能,光改建罐子、厂房,硬件本钱高达上千万。一些质料药企相关研制本钱投入每年也有几千万。与立异药动辄上亿的研制费用比较,几千万研制费用何足挂齿。但关于质料药企来说,却是一笔巨额费用。

“大大都质料药企都是靠一公斤几块钱的微利来取得生存空间,买东西更是抠抠搜搜,让他花上千万去做研制,还真舍不得。”

国家集采之后,质料药企开端借机转型、往下流开展,构成质料和制剂完好的工业链布局。“质料制剂一体化后,这些企业的日子都还不错,让它忽然再转型去做另一个范畴,取得的毛利却差不多,图啥?”一家质料药企担任人反问道。

质疑归质疑,但大大都传统质料药企仍旧重视这一风口。柳丹客观表述到,没有哪家企业彻底抛弃组成生物学这一范畴,只不过它在产品中占比不大。比方10个产品里,会有一两个产品尝试用组成生物学技能出产。

“咱们都在布局,有些是蹭热门,有些的确是想发动。不论怎样样,都在往这个方向走。”

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怎样从试验室走出来?

2022年,国内有超越50家组成生物公司宣告完结融资。他们在本钱的支持下,一步步从试验室开端迈向工业化。但在真实落地的进程中,面临着两大难题,一是怎样扩大工艺、完结量产?二是出产出来后,怎样出售?

一位重视组成生物学的医药猎头称,现在大大都公司还停留在研制阶段,进入到大规划出产的公司并不多。

从试验室中几克东西的组成到千克和吨级的大规划出产,中心有道巨大距离。现在走到了工业化的蓝晶微生物创始人张浩千,在揭露采访中共享过这样一段阅历,“团队其时出产PHA所用的菌株是嗜盐微生物,这种微生物在高浓度盐水中成长,能够防止杂菌污染。这个思路在试验室中作用很好,可是在实践出产中并不可行,由于它发生的污水是高盐高有机质污水,它的污水处理本钱比一般污水高了两个数量级,在实践出产中底子不可行。”

态创生物创始人张志乾以为,现在从整个工作的开展阶段来说,组成生物的难点仍在于构建的元件能够让基因在工程菌内表达,这是试验室研制前端需求打破的。然后,从小试、中试再到工厂的量产,需求考虑确保产品的质量稳定性,依然需求强壮的出产技能支持。从试验室到工厂,还必须归纳考虑本钱和实践出产问题,比方产品的杂质含量、别离提纯的难度以及菌株的出产功率,均要在规划化量产后不断进行调适。

“用作细胞工厂的菌株比较好找,但问题在于表达量较低。”金城医药集团战略总监周海洋也相同以为,需求不断对细菌的代谢通路进行改造、挑选、优化,才干进步表达量,下降出产本钱——当然,这是在试验室要处理的一个问题。

到了扩大工艺阶段,则是由于没有摸透细菌的脾气。柳丹打了个比方,一个人写1万个字,依照量化来说,10个人就能写10万个字。但在组成生物学的扩大工艺阶段,那10个人的作业量不可控:身体不舒服了,或许窃窃私语,聊了会天,作业功率就会下降,10个人并纷歧定能写10万字。细菌会遭到温度、湿度、通风量、养分方方面面的影响。

“拿一个锅去做一锅酸奶,很简单做出来。但给你4层楼这么大的罐子发酵一罐酸奶出来,或许一会温度不合格,一会湿度达不到,一会空气跑进去了,需求考虑的要素许多。得从小试、中试再到试出产的进程中,渐渐探索参数。”一位工作人士谈到。

组成生物学用到的细菌至罕见十几种,咱们对每一种细菌的了解没那么深,不知道10个细菌在一同的时分,会需求一个什么样的作业环境,100个细菌一同作业的时分,又需求怎样的环境。

一位质料药企高层说到,组成生物学技能更多的是试验室技能更多倾向于基因修改,焦点在于怎样改造细菌。但关于扩大工艺,更多依托工业工人多年的经历。“假如让咱们研制人员下到出产线上,让他去搞量产,我估量他也没有掌握和决心。”

下流出产跟做上游做研制的人,是分裂的两拨人。做研制的人不肯跑到工厂车间去,而懂工艺的人并不明白研制。很难遇到懂菌株、又懂出产的复合型人才在试验室到量产之间架起桥梁。

一位工作人士说到,立异药也从前有过这样的人才需求窘境。研制和出产的人会站在各自视角看待问题。公司需求的是一个第三方视角,既懂研制又懂出产,才干做好中心的交流作业。以往假如没有这样的人,一旦出了问题,研制的人就会怪工厂,工厂的人就会怪研制。

这部分人是否能够从生物医药公司挖到?

一位工作HR以为,大分子抗体研制和组成生物学在试验室构建质粒表达产品上都是用分子生物学办法,在中试扩大上都是选用发酵纯化办法,的确是有共通之处。但大分子是用和人亲和力更好的宿主发生人用的药,组成生物便是用微生物这一比较简单宿主发生化学品和酶制剂,且量越大本钱越低才合算。两者差异就导致了人才需求上仍是不太匹配。

一位创始人坦言,“能够从生物医药公司挖到人,但事实是,人家生物医药公司有钱,组成生物公司没那么有钱。”而现在的组成生物公司,有很大一部分依然是传统工作,比方酿酒、调味料出产,他们的工业工人和科研组织研讨者之间有交流上的距离。

它需求像生物医药范畴那样,有一段人才培养的时刻。

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商业化推行和未来的价格战

当年,让出资人“*钱”的那批企业,已走到了商业化推行阶段。

一兮生物创始人刘振云回想,三年前的工作难点,到了今日依然是工作共性问题。产品是否有竞争力,在于工艺、质量和本钱优势。在工业推行中,技能仅仅一方面,更要害的问题是“怎样完结规划效应,怎样完结工艺贯穿,都对本钱有很大影响。必然影响到商业化出售。”

“想把订单拿下,不是说东西多好,就能卖掉。”一位出资人举例到,那么多家质料药中心体企业,想说服人家用组成生物学技能把本钱降下去。技能纷歧定是*要素,企业考虑的是假如一整条出产线都被改掉,它要支付的本钱终究划不合算。

教授创业型公司还会遇到一个共性问题。

一位工作人士称,在校园做课题、管学生的形式,和在工业里边管工作经理人的办法,天壤之别。许多教授会重视一张PPT里破折号终究用不用这一类的细节——这与公司办理彻底脱节。教授跟出资人触摸,跟商场做联接的时分,会把技能放在*位去考虑,而不是公司怎样开展,产品怎样落地,商场空间会有多大。

技能落地困难重重,但讶异的是,工作还没有起飞,却卷了起来。麦角硫因、角鲨烷,还有各种肽……只要是公认的比较好的种类,都有十几个公司在扎堆研制出产。

虽然在每一场组成生物学的大会上,企业和本钱都会煞有其事地去评论终究什么样的品类是好的产品?终究是选现在很难做,但未来本钱能降下来的,仍是选立马出产出来就能用的?

在实践中,大都本钱和企业家的挑选出奇共同——挑选商场增量大、空间大,且技能小的化妆品、食物、化工品等。就连质料药企都涌到了化工、食物范畴,却很罕见企业往药上面来延伸,去做真实的高端组成生物。

“咱们等不及。”一位质料药企担任人称,用组成生物办法去出产质料药,类似于开发了一个一类新药,需求从头注册、研制,时刻周期太长。别的,绝大部分质料药中心体商场就几亿元规划,用组成生物学技能进步性价比,实践上是把商场越做越小。

张狂扎堆的企业到了真实落地的时分,或许与价格战冤家路窄。一位创始人现已喊话,“我便是要把罐子建到*。”

终究哪一家公司会冲出来,“咱们的钱没烧完,还不好讲。”市面上那么多公司,终究行仍是不可,还得再等两年。

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