12月18日，明星减肥药Biotech硕迪生物宣布了其小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290治疗2型糖尿病和肥胖的IIa期最新数据，在2型糖尿病患者行列和肥胖患者行列中，其HbA1c水平、体重划分泛起具有统计学&临床意义的降低和减轻，预计公司将在2024Q2宣布完整数据并设计继续开展IIb期试验探索GSBR-1290的疗效和耐受性。

受到新闻影响，硕迪生物当晚美股股价一度大跌跨越54%，最终收跌42.82%，市值现在为15.69亿美元（折合人民币122.33亿）。

即便云云，大跌之后的硕迪生物并没有跌破其开盘市值9.15亿美元，在此之前，其IPO刊行价为每股15美元，公司上市以来最高价位为每股75美元，涨幅高达400%。

硕迪生物为什么备受市场追捧？

诺和诺德、默沙东两大MNC均举行过患者用药依从性研究，少于一半的糖尿病患者能坚持使用注射GLP-1一年以上（包罗一周一次），能坚持使用两年以上的患者只有约30%。

依从性更好的GLP-1口服药成为了众多代谢领域药企的研发目的。

硕迪生物站上了风口，其焦点管线为两款GLP-1小分子激动剂（口服）：一款是靶向GLP-1R单靶点激动剂GSBR-1290，另一款是GLP1R/GIPR双靶点激动剂，两款药物均瞄准了2型糖尿病和肥胖顺应症。

01 厥后者，做不出me-better都是错

二型糖尿病、肥胖行列都做出了具备统计学意义的效果，为何硕迪生物股价以大跌收场？焦点有两大缘故原由。

现在全球GLP-1R激动剂进度最快的是礼来Orforglipron，已经进入临床三期。

据礼来Orforglipron二期数据显示：12周后，患者HbA1c降幅在实验组最高为1.77%，减重效果在实验组最高为4.71kg。另外，据礼来揭晓在NEJM的临床效果显示，Orforglipron在高剂量（45mg）用药36周后，可辅助肥胖者平均减重14.7%，媲美诺和诺德注射司美格鲁肽68周治疗效果。

相比之下，硕迪生物的GSBR-1290糖尿病行列第12周时两个剂量组患者HbA1c划分降低1.01%、1.02%，降糖疗效逊于Orforglipron。

（礼来Orforglipron在NEJM公布的与抚慰剂组体重转变情形图）

减重层面，第8周时服用GSBR-1290患者体重泛起统计学显著且具有临床意义的下降，降低了4.74%；只管礼来Orforglipron没有单独宣布减重8周数据（8周后经抚慰剂调整后体重降低5-6%），但整体而言，GSBR-1290的高剂量组（120mg）疗效并非完全损失竞争力。

平安性方面，GSBR-1290高剂量组（120mg）的12周数据中泛起大量的恶心（87%）、吐逆（62%）、腹泻（58%）等不良反映，只管40%左右患者因不良反映履历过停药或减量，1名糖尿病行列患者因AE退出研究，肥胖行列并无患者退出研究。反观礼来的Orforglipron早期数据，同样有54-78%左右的患者泛起恶性吐逆腹泻等不良反映，试验举行到36周有部门患者因不良反映而脱落。整体来说，很难做出GSBR-1290平安性比Orforglipron的判断，现在两者可能平安性方面不相伯仲，得等到更大样本的数据举行判断。

硕迪生物的大跌，除了GSBR-1290最新数据没有让市场看到me-better的潜力外，相较于自身Ib期试验数据的“下修”也是主要缘故原由。

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今年9月，硕迪生物宣布GSBR-1290一期数据，高剂量（90mg）组治疗28天相比于抚慰剂减重4.9%，同时轻度副作用和中度副作用比例划分为50-66%、33-50%；这一数据让市场看到了“更具平安性、更有剂量爬坡潜力”的口服GLP-1R药物，公司股价在数据宣布当天大涨35%。

没想到，公司选择以更高剂量“冲刺”后，平安性、降糖效果、减重效果的最新数据并未到达市场的预期。

在创新药行业，进度、疗效&平安性缺一不能，进度最快的药物后者投资者可以有更大的容忍区间，那么对于厥后者而言若是无法做出优效（尤其是美国这样成熟的医药市场），市场显示无疑是走向残忍的。

02 GLP-1口服激动剂的开举事点

GLP-1激动剂这条路并欠好走，MNC辉瑞在这个赛道一度全球*，却由于旗下两款GLP-1激动剂Danuglipron、Lotiglipron接连失败而被礼来反超。

参考辉瑞两款口服GLP-1失败背后的缘故原由，或许对我们明晰小分子GLP-1药物的研举事度有很大的辅助：

1）2023年6月，辉瑞住手开发减肥药Lotiglipron的缘故原由为“中期临床研究中服用该药的患者转氨酶升高”，这一征象通常意味着肝细胞和肝功效受损。

2）2023年12月，辉瑞宣布Danuglipron不会进入临床三期（针对厥后续探索终止），缘故原由是该药物高企的不良反映率，已完成的二期试验中，恶心、吐逆和腹泻的发生率划分到达73%、47%和25%，所有剂型的停药率均跨越50%（抚慰剂组的停药率为40%）。

一直以来，GLP-1作为多肽的口服生物行使度极差对于其制成口服制剂是一个极大的挑战，只管现在已上市的司美格鲁肽口服版是诺和诺德通过添加辅料促进GLP-1在胃内的吸收，但改善后总体生物行使度仍然未跨越1%（这意味着口服版司美的剂量更大，生产成本更高，现在极易断货）。

碍于成本劣势，添加辅料改善多肽GLP-1口服生物行使度的使用照样在少数，开发小分子的非肽类的GLP-1受体激动剂成为市场研发的主流，但不能制止的泛起了不少的开发问题和难点。

好比GLP-1受体激动剂为了到达靠近或媲美多肽类GLP-1的效果，需要设计出与GLP-1受体有极高亲和力的化合物；再好比之以是辉瑞的Lotiglipron因转氨酶升高而终止探索，很可能是由于人体内小分子GLP-1药物的代谢主要由肝脏内相关卵白质流动处置，从而导致肝脏肩负增添；另外，我们可以看到辉瑞Danuglipron临床抚慰剂组和治疗组停药率相近，这可能是临床试验无法做到双盲（抚慰剂组察觉）而导致抚慰剂组患者的退出试验，这也可能为GLP-1激动剂的临床试验带来贫苦。

03 海内追随者的富贵险中求

外洋GLP-1激动剂连续不断的失利，给海内一众追随研发者的远景附上了一层厚厚的阴霾。

据Insight数据库统计，停止2023年6月海内已有112款GLP-1类新药进入临床，而已往两年小分子GLP-1药物申报占比不到20%，今年申报临床数目有显著增进，到达37.5%。

不外，海内的药企在这条细分赛道上并非没有时机，由于辉瑞的落伍和礼来Orforglipron不算优异的平安性数据，厥后者仍然有时机通过优化平安性和疗效来解决进度*者的问题，同时在减重药未尝过甜头的MNC也愿意花大价钱购入相关药物权益。

诚益生物以1.85亿美元首付 18.25亿美元里程碑及销售分成的条件将旗下小分子GLP-1 受体激动剂ECC5004授予阿斯利康，即是明证。据先容，ECC5004接纳10mg低剂量就能到达优越的效果，而且具有优越的耐受性、不会在胃中停留太久，有望降低礼来、诺和诺德相关GLP-1药物的恶心吐逆腹泻等副作用发生率。

固然，诸如诚益生物这类能够将管线卖给大厂的Biotech仍然是在少数，随着部门*口服GLP-1临床推进，未来数目更多亦可能是竞争名目变换、临床不及预期的新闻，仅有少数公司能够脱颖而出。这对于上图中部门海内大厂无可厚非，但对于Biotech来讲无疑是残酷的。

结语：硕迪生物口服GLP-1临床数据的不及预期和股价的凶猛反映，不仅让投资者们深刻意识到小分子GLP-1药物研发的难题与阴险，同时也给海内的减重药研发者们敲响了一次警钟。