被期待成为game changer的异体CAR-T，似乎陷入了两难田地。

从眼下的数据来看，异体CAR-T和自体CAR-T相比，无论是疗效照样持久性都还存在着一定的差距。受限于免疫倾轧反映，现在的异体CAR-T只能做到低价，但做不到高效。

若是仅仅拥有价钱优势，异体CAR-T的定位就显得很尬尴，在疗效上取代不了自体CAR-T，在价钱上也比不外双抗。

要知道，CAR-T疗法突破商业化逆境、扩大可及性，首先要思量的应该是若何增强疗效、提升临床价值的同时降本增效，而并非降低成本却让疗效打了折。

固然，我们并不能由于一时不顺就给一项手艺下界说，许多突破性疗法最初的生长也并不顺遂。况且，细胞疗法是事态所趋，艰难再多也须鼎力前行。

只不外，异体CAR-T要想成为game changer，就不能只靠低价这一个优势。

01 疗效之困

虽然CAR-T疗法效果*，但动辄百万的天价让通俗人望而生畏。异体CAR-T疗规则被视为是CAR-T疗法能够飞入寻常国民家的要害。

这不难明晰，现在获批的CAR-T疗法需要“个性化定制”，制备时间长、治疗用度高。而异体CAR-T则差异，其泉源于康健供体的T细胞。这类T细胞可以天生大量的异体CAR-T细胞，为患者提供现货细胞疗法，这使得它有潜力成为更相符细胞治疗商业化应用的理想手段。

致力于开发通用型同种异体的CAR-T细胞的Allogene公司曾示意，从一名康健供体中获得细胞，可以制成治疗100名癌症患者的CAR-T疗法。

理论上，异体CAR-T能*解决自体CAR-T的价钱高昂、没有现货的问题。然而，理论与现实之间鸿沟颇深。在现实临床中，异体CAR-T在疗效、持久性方面都存在着问题。

拿Allogene的异体BCMA CAR-T候选产物ALLO-715来说。2023年1月23日，《Nature Medicine》杂志上揭晓了ALLO-715用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）的1a期临床数据。详细来看，在10.2个月的随访时间里，患者的客观缓解率（ORR）为55.8%，34.9%的患者到达了效果较好的部门缓解或更好，应答的中位延续时间为9.2个月。

自体CAR-T疗法的显示若何？拿百时美施贵宝的BCMA CAR-T疗法Abecma来说，同样针对MM这一顺应症，ORR达72%，完全缓解率（sCR）达28%，中位延续缓解时间为11个月；传奇生物的BCMA CAR-T疗法Carvykti，ORR更是到达98%，sCR达82.5%，在28个月的随访时间里，暂未到达中位无希望生计期。

虽然没有举行头对头临床试验，但就现在数据，异体CAR-T与自体CAR-T相比，无论是疗效照样持久性都尚有一定的差距。

即即是和双抗比起来，异体CAR-T的疗效也不占优势。强生的BCMA/CD3双抗，治疗r/r MM的ORR为64%，CR为39.4%。

那么，问题是不是出在了ALLO-715自己的身上？并不是，在其他异体型CAR-T疗法的临床中，同样考察到了疗效、持久性不佳的情形。

好比，CRISPR旗下的CD19 异体CAR-T疗法CTX110，在二线治疗B细胞淋巴瘤的临床试验中，ORR为58%，CR为38%。而针对统一顺应症，祥瑞德CD19 CAR-T在临床试验中，ORR为83%，CR为65%。

这些临床数据，说明异体CAR-T想要和自体CAR-T正面刚疗效，还需要继续修炼。

02 暂时难以摆平的免疫倾轧

现阶段，异体CAR-T疗法研发*的难题在于，若何制止回输的CAR-T细胞与人体内免疫细胞“互杀”的问题。

在异体CAR-T细胞进入人体后，会泛起两种情形。

一种情形是，异体CAR-T细胞在人体内增殖后“反客为主”，把人体内原有组织和细胞看成入侵者，对其举行攻击。这会导致患者泛起移植物抗宿主病（GvHD），轻则泛起皮疹、黄疸，重则危及生命。

另一种情形则是，人体内的免疫细胞把回输的异体CAR-T细胞看成是入侵者，发生免疫倾轧反映，这就会导致宿主抗移植物倾轧反映（HvG）。

一旦泛起HvG，患者自身T细胞介导的免疫反映就可能最先事情，导致异体CAR-T还没最先事情就被祛除了，进而影响其疗效和持久性。

针对*种情形，尚有法可解。导致这种情形发生的缘故原由在于，T细胞上的特异性TCR受体能够针对性识别宿主细胞的抗原，从而对于外来的T细胞发生免疫倾轧反映。

那么，我们只需要卸掉其识别武器TCR，即可规避掉GvHD。现在，研究职员已经可以通过ZFNs、TALENs、CRISPR/Cas9等基因编辑手段，敲除掉TCR的表达。

然则，第二种情形的解决则略显棘手。第二种情形的发生，是由于宿主细胞上的TCR识别HLA导致，然则我们现在无法直接敲除掉异体CAR-T外面的HLA。

由于表达HLA的细胞对于NK细胞来说是自己人。若是所有敲除掉HLA后，异体CAR-T细胞又会被NK细胞误以为是入侵者而杀伤。

简朴来说，若何同时制止NK细胞和T细胞的杀伤，是一个难题。虽然，现在可以通过彻底祛除淋巴细胞、构建工体细胞库等方式，降低人体对异体CAR-T的免疫倾轧反映，但终究照样无法彻底祛除免疫倾轧反映。而且，有研究发现，用药物更强效的淋巴细胞祛除会增添熏染风险。

总的来说，解决异体CAR-T免疫倾轧问题仍然长路漫漫。

这就带来了一个尴尬的问题。已往，我们讨论异体CAR-T疗法的雄伟未来的条件是，其能够在与自体CAR-T同样平安、有用的基础上，还具备价钱优惠、现货的优势。

但若是思量降低成本却让疗效打了折，异体CAR-T疗法的优势也将不那么显著。究竟，疗效打折成本降低的目的，双抗也能做到。

固然，这并不意味着异体CAR-T没有用武之地。究竟，它还很年轻。

03 异体CAR-T的偏向与路

站在药品研发历史历程角度，异体CAR-T疗法所面临的荆棘是再正常不外的。作为一项新手艺，从实验室中走出来成为一款商业成熟的产物，肯定会履历多轮沉浮。

就像现在日渐成熟甚至内卷的自体CAR-T疗法，在刚刚泛起时也面临着无法增殖、治疗效果不持久等问题。然则随着新手艺的不停泛起，CAR-T已经迭代到了第四代，曾经的问题也已经不是问题。

未来，随着手艺的刷新以及更多的创新手段涌现，异体CAR-T疗法的桎梏也必将被打破。事实上，已经有不少海内企业对异体CAR-T举行差异化刷新，探索新的出路。

好比，亘喜生物研发了TruUCAR手艺平台。这一平台接纳双特异性CAR设计，一种CAR用于防御，珍爱CAR-T细胞不会受到免疫倾轧；另一种CAR用于攻击，靶向肿瘤抗原以祛除肿瘤细胞。借助该平台，亘喜生物研发了异体CAR-T产物GC027，现在产物正处于一期临床阶段。

好比，科济药业损坏了编码TCR和B2M的基因组位点，以消除TCE或HLA的表达，制止T细胞的排异反映。同时，为了制止缺乏HLA的异体CAR-T细胞被宿主的NK细胞排异，科济药业又在异体CAR-T上装载了可以识别NK细胞的NK细胞外面卵白（NKG2A），以防止NK细胞误伤CAR-T细胞。

再好比，茂行生物选择在敲除细胞TCR的同时，选择性部门敲除HLA，而非敲掉整个HLA-1类分子。这种方式的利益是保留部门HLA，在T细胞和NK细胞排异中取得较好平衡，尽可能的降低NK和T细胞对回输的细胞排异反映。

只管临床效果尚不能知，但它们都是对创新的实验。上述企业之外，海内尚有博生吉、北恒生物、传奇生物等多家药企对异体CAR-T举行了却构。

在未知领域，选择就犹如赌钱，做药更是云云。幸亏，赌对了受益的是全人类。