RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗百亿市场的争取战，一触即发。

上周，辉瑞、葛兰素史克研发的RSV疫苗，先后获得了FDA疫苗与相关生物制品产物咨询委员会支持，推荐这两款疫苗适用于60岁以及上的成年人。

屡战屡败六十年，RSV疫苗终于要迎来零的突破。不出意外，两个多月后，我们就能看到*款RSV疫苗的降生。

一切，都是基于辉瑞、葛兰素史克在2022年宣布的三期临床数据，同样研发上岸的另有Moderna。

希望与挑战同在。这三款疫苗虽未举行头对头试验，但若是以预防2种或更多RSV相关下呼吸道症状（RVS-LRTD2）的有用率作为统一临床终点，辉瑞、Moderna、葛兰素史克疫苗珍爱率划分为66.7%、83.7%、94.1%。

从以上数据来看，在新冠上显示超凡的mRNA手艺，这次没能给Moderna的RSV疫苗带来效果加成；而辉瑞、葛兰素史克的两款重组卵白疫苗，虽是统一手艺蹊径，珍爱效果却截然差异。

在统一领域的相同蹊径上，大药厂却碰撞出差其余火花。那么，影响RSV疫苗效果的焦点因素，到底是什么？这又会给厥后者带来什么履历参考？

2023年，注定载入RSV疫苗研发史册。分野就在2023年。

01、决议生死的抗原

抗原的选择是决议一款疫苗有用性的主要缘故原由。

若是选择了合适的抗原，人体就可以发生体液或/和细胞免疫，让病原体失去致病力，从而乐成抵御病毒。相反，若是选择不合适的抗原，虽在一定概率上也会发生免疫应答，但这种免疫力很可能无法对病原体起效。

已往，在RSV疫苗的抗原选择上，研究职员就走了许多年的弯路。

在RSV的8种结构卵白中，F卵白是研制RSV疫苗的*抗原，但相对稳固的F卵白并没有想象中那么好搞定。

随着研究的深入，科学家发现，F卵白有两幅“面貌”。在熏染人体之前，F卵白处于融合前(pre-F)的亚稳态结构，而在熏染人体后，F卵白又会不能展望地转换为另一种稳固的融合后(post-F)结构。

由于post-F卵白更稳固，以是*代RSV疫苗，基本都选择post-F卵白作为抗原。好比RSV疫苗领域的先驱Novavax，最早研发的一款ResVax疫苗，选择的抗原即是post-F卵白。

遗憾的是，在临床试验中，ResVax预防60岁以上暮年人RSV相关下呼吸道熏染率为-7.9%。这也就意味着，ResVax不仅不能预防RSV，还会加重RSV。

Novavax并未就此放弃，但好运仍未降临。在另一项针对孕妇的临床试验中，ResVax预防下呼吸道熏染率为39.4%，预防住院率为44%，均低于50%这一及格线。

这实在也不但单是ResVax一款疫苗的问题。

凭证顶刊《新英格兰医学杂志》上的一篇研究，在对使用post-F作为抗原的RSV疫苗举行的五项三期试验中，没有一种疫苗能将中和活性提高5倍以上。最终，研究职员发现，post-F构象的卵白抗原性较差，不足以引发足够强的珍爱效果。

幸亏，随着生物手艺不停生长，研究职员最先掌握稳固pre-F卵白的战略。上述三期临床乐成的三款RSV疫苗，均选择了pre-F卵白作为抗原。

辉瑞的RSV疫苗抗原，划分来自RSV A与RSV B病毒亚型的pre-F卵白，是三款疫苗中*使用双价抗原的产物；葛兰素史克和Moderna的RSV疫苗抗原则均以DS-Cav1为基础。DS-Cav1是2013年中 美科学家团结设计的pre-F抗原。

以DS-Cav1为基础的RSV疫苗设计，让人们看到了希望。不外，在重组卵白的稳固性评价历程中，DS-Cav1的稳固性似乎并没有预期中乐观。于是，药企不得不追求其他的pre-F结构设计来解决问题。

葛兰素史克的疫苗，是基于DS-Cav1的序列基础，通过引入半胱氨酸残基稳固在其融合前构象，形成二硫键，从而稳固卵白质的构象或寡聚状态；Moderna则选择在DS-Cav1的基础上，增添两个位点突变，使得DS-Cav1三聚体的单体之间增添了分外的二硫键，让三聚体结构更稳固。

正是抗原从post-F卵白到pre-F卵白的改变，才将RSV疫苗从屡战屡败的深渊中拯救出来。

 02、至关主要的佐剂

虽然辉瑞和葛兰素史克的RSV疫苗都选择pre-F卵白作为抗原，但同为重组卵白疫苗，二者的效果仍有不小的差距。这又是为什么？

问题或许出在了佐剂上。对于重组卵白疫苗而言，影响疫苗效果的除了抗原另有佐剂。抗原决议了所诱导免疫应答的特异性和靶向性，佐剂则决议了免疫应答的强度。

在疫苗配方中加入佐剂可以增强疫苗的效果，并降低抗原浓度和珍爱效果所需的免疫次数。 

拿葛兰素史克的RSV疫苗来说，在临床试验中，葛兰素史克划分评估不使用佐剂、使用AS01e、ASO1b佐剂对RSV疫苗的平安性和有用性的影响。

效果显示，与无佐剂相比，任何佐剂的存在显著增添了体液免疫和细胞免疫。其中，使用AS01b佐剂RSV疫苗的免疫原性，比使用AS01e的免疫原性更高。不外，鉴于AS01e泛起的不良反映更低，最终葛兰素史克在RSV疫苗中选择了AS01e这一佐剂。

再看辉瑞的RSV疫苗，其也举行过两项临床试验。划分在RSV疫苗中加入铝佐剂Al(OH) 3、 CpG/Al(OH) 3佐剂。不外，效果显示，两种佐剂均未给RSV疫苗带来更强的效果。基于这一效果，辉瑞的RSV疫苗选择了不使用佐剂。

正如前文所说，佐剂之于重组卵白疫苗很主要，那么，为什么在葛兰素史克和辉瑞的试验中，佐剂所施展的作用却云云差异？造成这一差距的缘故原由，或许在于它们选择的佐剂差异。

我们都知道，疫苗的抗原应答可以分为Th1和Th2两种，Th1型应答主要导致细胞介导的免疫反映，Th2型应答是能够诱导中和抗体反映的体液免疫。

而传统的铝佐剂通常只能诱导Th2型应答，但仅这一种类型的免疫应答，为疫苗提供的珍爱效率并不算高。

葛兰素史克的AS01佐剂则能诱导壮大的特异性辅助CD4 T细胞反映，还能与卵白质连系时快速持久的体液和细胞反映，自然也就能带来更好的珍爱效果。这在其重组带状疱疹疫苗Shingrix中，已经获得验证。97.2%的超高珍爱率让Shingrix直接取代两默沙东的Zostavax。

那么，辉瑞为何不选择更好的佐剂？或许是由于，辉瑞意在将其RSV疫苗适用群体扩大到孕妇，以是其也只能选择平安性较好的铝佐剂举行试验。

RSV疫苗再一次让我们看到了，新型佐剂之于重组卵白疫苗的主要性。

03、速率与效果的研发竞赛

RSV疫苗的研发能够走到今时今日，着实不易。

回首RSV疫苗的研发履历，可以说是一部屡战屡败的血泪史。已往，人类在这一疫苗的研发上花去了60多年时间，辉瑞、Novavax、葛兰素史克都曾在这一领域摔倒。

尤其是Novavax，曾一度因RSV疫苗的接连失败，差点面临停业危急。幸亏，经由一家家药企前仆后继的研究，现在RSV疫苗距离上市仅有一步之遥。

而险些在统一时间点撞线的三款RSV疫苗，必将有一场残酷的正面临决。谁能够有着更好的平安性、有用性，谁就拥有更大的想象空间。

外洋三巨头肉搏，海内却是另一番情景。现在，海内RSV疫苗玩家寥若晨星，进度最快的是艾棣维欣的BARS13，处于二期临床阶段。

这也意味着，海内RSV疫苗仍然有着伟大的想象空间。事实，差异于外洋玩家的摸黑走路，外洋药企已经为海内药企指明晰RSV疫苗的研发偏向。

一款高效RSV疫苗所必须具备的特质，包罗壮大的佐剂、稳固的pre-F卵白抗原。

都说失败乃乐成之母，就像新冠疫苗研发云云之快，RSV疫苗也有一定劳绩。同为冠状病毒，某种水平上，RSV疫苗失败的开发积累，也为新冠疫苗研发提供了大量的参考履历。

而对于海内疫苗企业来说，与其在热门疫苗领域挤破头颅也难分得一杯羹，在RSV这一高难度疫苗领域蓄力，也不失为另一种不错的选择。

固然，一旦入局，守候它们的将是又一场关于速率与效果的研发竞赛。